Largest Study To Date of U.S. Hispanic Breast/Ovarian Cancer Confirms High Prevalence of BRCA Mutations
El estudio más grande de Estados Unidos hasta la fecha sobre el cáncer de seno y de ovario en hispanas confirma la alta prevalencia de mutaciones del gen BRCA
03/28/2014 09:46AM | 9633 viewsBreast cancer is the most commonly diagnosed cancer in
Hispanic women and the leading cause of cancer death. Although there is less incidence
of breast cancer in Hispanics than in non-Hispanic whites, our initial studies
on the prevalence of deleterious BRCA1 and BRCA2 gene mutations suggest there
may be a higher proportion of breast cancer in Hispanics – the fastest growing
group in the United States, already comprising 15.1% of the population.
Initially identified in a series of Mexican-American
high-risk clinic patients, we and others have documented that a Jewish founder
mutation in BRCA1 is a common mutation in Hispanics. We also discovered a
unique mutation in BRCA1, not detectable by sequence tests, that is recurrent
and appears to have arisen in Southern Mexico nearly 1,500 years ago. Other
recurrent mutations among Hispanics were observed previously in Spain, suggesting
Colonial Hispanic influences.
For patients that carry a BRCA mutation, the chance of developing breast cancer ranges from
57% to 85% (lifetime risk). Carriers also have a 20% to 50% risk for ovarian
cancer. With the availability of effective screening, treatment, and risk
reduction interventions, BRCA testing should be a standard-of-care for patients
with a personal and/or family history suggesting an inherited risk of
developing breast and/or ovarian cancer. However, low-income, underinsured, and
minority individuals – who have a significant burden of cancer – have limited
access to genetic cancer risk assessment (GCRA). In addition, for Hispanics in
particular, there is scant research specific to them, particularly in the area of
genetic predisposition to breast cancer.
Because the exclusive BRCA testing vendor in the United
States does not distinguish between Hispanics of Caribbean ancestry (individuals
of Puerto Rican, Dominican, and Cuban ancestry that predominate in the eastern
United States) and those of Mexican and Central American ancestry (the predominant
Hispanic population in the southwestern United States), we assembled two large
cohorts of U.S. Hispanics with a focus on the latter group:
- a clinic-based cohort of patients referred for
GCRA in the southwestern United States
- a cohort selected from a cancer registry
population-based study
The goal was to determine the prevalence and type of BRCA
mutations among Hispanics in the southwestern United States and the potential
impact of translating those findings into ancestry-informed strategies for
cost-effective GCRA.
Collecting the Details: Demographics and Cancer History
The City
of Hope Clinical Cancer Genetics Community Research Network includes a
cross-section of cancer center and community-based clinics, primarily in the southwestern
United States, that provides GCRA to individuals with a personal or family
history of cancer. All GCRA patients are invited to participate in a prospective
Hereditary Cancer Registry at the time of consultation – and most do.
Between May 1998 and June 2010, 746 probands who self-reported
as Hispanic, mostly from Mexico and Central America, were seen for GCRA; they
enrolled in the registry and underwent clinical BRCA testing after informed
consent.
Only one individual per family was included in our analyses,
and participants with mixed ancestry were eligible only if pedigree analysis
indicated that their Hispanic lineage was the likely origin of the familial
cancer pattern. Blood samples, demographic data, and five-generation pedigrees
were obtained, including reported ethnicity and country/state of origin for
each grandparent’s lineage. Clinical details were obtained for relatives affected
by breast cancer and/or ovarian cancer.
A bilingual cancer risk counselor or translator conducted
GCRA sessions for Spanish-speaking patients, using adapted counseling aides and
consent forms. BRCA gene analyses / genetic testing was offered to women in the
clinic-based cohort who met National Comprehensive Cancer Network criteria.
Among the 746 clinic-based probands, there were the
following:
- 590 with breast cancer;
- 39 with ovarian cancer;
- 20 with both breast cancer and ovarian cancer;
- 97unaffected by either.
The average age of first breast cancer diagnosis was 40
years old. The majority of probands (582) reported Mexico as their grandparents'
country of origin, followed by Central America (80), South America (36), Spain
(35), and the Caribbean (13).
Analyzing the Results: BRCA Mutation Probability and Status
To date, this is the largest study of Hispanic
breast/ovarian cancer families in the United States. We confirmed a high
prevalence of BRCA mutations (189, or 25% of the clinic-based patients) as well
as a pattern of multiple recurrent mutations in the mostly Mexican-American
population.
The persistence of village life and low rates of relocation
among the Mexican population may account in part for ancestral patterns of
recurrent mutations. Although this ancestry-driven pattern is evident in the
immigrant Mexican-American population, acculturation and mixing with majority
populations will likely diffuse the predictive value of a panel approach to
testing.
Nevertheless, these findings suggest the potential for
ancestry-informed genetic screening to be a cost-effective early detection and
prevention strategy, and a Hispanic-specific BRCA panel is currently being
evaluated. The BRCA mutation prevalence of 25% observed in our high-risk
population study – which was higher than we expected – may be the closest
approximation of the prevalence of the gene mutation in Hispanics who meet the
criteria for BRCA testing. It suggests that BRCA mutations may account for a higher
percentage of familial breast cancer in those of Mexican descent than other
ethnic groups.
Future studies of the prevalence of BRCA mutations in other
ethnic groups would conceivably strengthen this observation. Once validated, it
may be appropriate to consider adjusting the threshold for recommending BRCA
testing among Mexican-American Hispanics.
Final Thoughts
GCRA is a medical standard-of-care option for high-risk families
and may identify individuals at increased risk for cancer before the onset of
disease, when early detection or prevention strategies are most effective.
We previously demonstrated that there is interest in
genetics and cancer prevention among underserved Hispanic patients in Los
Angeles and that high-risk Hispanic women in an indigent care setting will
attend clinic visits. Furthermore, culturally adapted GCRA protocols seem to be
effective in promoting risk-appropriate follow-up behaviors.
Consequently, the cost-effectiveness of population-specific
GCRA protocols and ancestry-informed genetic testing may be quite significant
with the better allocation of health care resources for prevention and early
detection of cancer in high-risk individuals – especially in populations where
family size tends to be larger.
In this study of U.S. Hispanic breast/ovarian cancer
families, we reported a high prevalence of BRCA mutations, many of which were
recurrent, and a significant proportion of which were large rearrangements.
Many of these women and their family members would potentially have been left
unaware of their extraordinary risk – half of those with large rearrangement
mutations did not meet the commercial vendor's criteria for automatic inclusion
in comprehensive large rearrangement screening.
In addition to the possible higher prevalence of BRCA
mutations in Mexican-Americans, probability models can also be influenced by incomplete
family cancer history reporting – for example, because of limited family
structure combined with limited family knowledge. Although formal assessment of
multigenerational pedigrees was employed in this study, the depth of
information about the extended family was sometimes partially limited because
of separation from ancestors as part of an immigrant population or because of cultural
influences regarding health communication.
Regardless of the factors influencing BRCA mutations,
however, a higher prevalence affirms the need for better access to BRCA testing
for Hispanics.
This article was co-authored by:
Jeffrey N. Weitzel, M.D., Professor and Chief, Division of Clinical
Cancer Genetics at COH
Jessica Clague, Ph.D., Research Assistant Professor, Division of Cancer
Etiology, CITP Faculty
Kathleen R. Blazer, Ed.D., CGC, Clinical Assistant Professor of
Population Sciences
El cáncer de seno es el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en las mujeres hispanas y la principal causa de muerte por cáncer. Aunque hay menos incidencia de cáncer de seno en las mujeres hispanas que en las mujeres blancas no hispanas, nuestros estudios iniciales sobre la presencia de mutaciones mortíferas en los genes BRCA1 y BRCA2 sugieren que puede haber una mayor prevalencia de cáncer de seno en las mujeres hispanas, el grupo de más rápido crecimiento en Estados Unidos, comprendiendo el 15.1% de la población.
Identificando en un principio una serie de pacientes
de alto riesgo clínico de descendencia mexicana americana, nosotros y otros
investigadores documentamos que una mutación antigua del gen BRCA1
aparentemente presente en la comunidad judía, ha sido detectada en las mujeres
hispanas. También
descubrimos una mutación singular en el gen BRCA1, que no puede detectarse
mediante pruebas de secuencia, y que es recurrente y parece haber surgido en el
sur de México hace casi 1,500 años. Otras mutaciones recurrentes entre los
hispanos fueron observadas previamente en España, lo que sugiere que existe una
influencia colonial hispanoamericana.
Para pacientes que tienen una mutación del gen BRCA,
la posibilidad de padecer cáncer de seno oscila entre 57% y 85% (un riesgo de
por vida). Los
portadores también tienen un riesgo del 20% al 50% para el cáncer de ovario.
Con los métodos para la detección eficaz, el tratamiento y las intervenciones
de reducción de riesgo, la prueba del gen BRCA debería ser un estándar de
atención para pacientes con antecedentes personales o familiares ya que esto
supone un riesgo hereditario de desarrollar cáncer de seno o de ovario. Sin
embargo, las personas con bajos ingresos, seguro médico insuficiente y las
minorías, que tienen una carga significativa de cáncer, tienen acceso limitado
a la evaluación del riesgo genético de cáncer (GCRA, por sus siglas en inglés).
Además, para los hispanos en particular, no existen suficientes investigaciones
específicas, particularmente en el área de predisposición genética relacionadas
al cáncer de seno.
Debido
a que el único proveedor que ofrece las pruebas del gen BRCA en Estados Unidos
no distingue entre los hispanos con ascendencia del Caribe (individuos de
ascendencia puertorriqueña, dominicana y cubana que predominan en el este de
Estados Unidos) y los de ascendencia mexicana y centroamericana (población
hispana predominante en el suroeste de Estados Unidos), hemos reunido y divido
el estudio en dos grandes grupos de Estados Unidos:
- Grupo clínico de pacientes referidos para la GCRA en
el sudoeste de Estados Unidos.
- Grupo seleccionado a partir de un estudio basado en un
registro poblacional de cáncer.
Nuestro objetivo era determinar
la prevalencia y el tipo de mutaciones del gen BRCA entre los hispanos en el
sudoeste de Estados Unidos y el impacto potencial de trasladar esos hallazgos a
las estrategias para obtener una GCRA económica.
Recolección de
detalles: Demografía e historia de cáncer
La
Red de Investigación Comunitaria de Estudios Clínicos de Cáncer Genético de
City of Hope incluye una
muestra representativa de centros de cáncer y clínicas comunitarias,
principalmente en el sudoeste de Estados Unidos, que proporcionan la GCRA a
personas con antecedentes personales o familiares con cáncer. Todos los
pacientes de la GCRA están invitados a participar en un registro prospectivo de
cáncer hereditario en el momento de la consulta, y la mayoría se registran.
Entre
mayo de 1998 y junio de 2010, se observaron 746 casos de quienes reportaron ser
hispanos, en su mayoría de México y Centroamérica, para recibir una GCRA; ellos
se inscribieron en el registro y se sometieron a pruebas clínicas del gen BRCA
después de aceptar participar en el informe.
Solo
una persona por familia fue incluida en nuestro análisis y los participantes
con ascendencia mixta fueron elegidos si el análisis de su linaje sanguíneo
indicaba que su herencia hispana fue el probable origen del patrón de cáncer
familiar. Se obtuvieron muestras de sangre, los datos demográficos y
hereditarios de cinco generaciones, su origen étnico y el estado/país de origen
del linaje de los abuelos. Se obtuvieron detalles clínicos de familiares de
pacientes afectados por cáncer de seno o de ovario.
Un
consejero bilingüe especialista en el riesgo de cáncer o traductor realizó las
sesiones de la GCRA para los pacientes hispanohablantes, utilizando métodos de
consejería adaptados y formularios de consentimiento. A las mujeres del grupo
clínico que cumplieron con los criterios de la Red Nacional Integral de Cáncer
se les ofreció un análisis del gen BRCA/pruebas genéticas.
Entre los 746 casos clínicos, se encontró lo
siguiente:
- 590 con cáncer
de seno;
- 39 con cáncer
de ovario;
- 20 con cáncer de seno y de ovario;
- 97 sin ninguno de los dos tipos de cáncer.
La
edad promedio del primer diagnóstico de cáncer de seno fue de 40 años de edad.
La mayoría de los casos (582) reportaron que el país de origen de sus abuelos
era México, seguido por Centro América (80), Sur América (36), España (35) y el
Caribe (13).
El análisis de los resultados: Estado y probabilidad de mutación del gen BRCA
Hasta la fecha, este es el estudio más grande de
cáncer de seno/ovario realizado en familias hispanas en Estados Unidos. Confirmamos una
alta prevalencia de mutaciones del gen BRCA (189, o 25% de los pacientes
clínicos) así como un patrón de múltiples mutaciones recurrentes en la mayor
parte de la población mexicana americana.
La permanencia en comunidad y las bajas tasas de
traslado entre la población mexicana pueden explicar en parte los patrones
ancestrales de mutaciones recurrentes. Aunque este patrón gobernado por
ascendencia es evidente en la población inmigrante mexicana americana, el
proceso de aculturación y la mezcla con poblaciones mayoritarias probablemente
difundirá el valor predictivo de un enfoque de panel de pruebas.
Sin
embargo, estos resultados sugieren que la posibilidad de detección por medio de
la obtención de información de ascendencia genética es una estrategia de prevención
y detección temprana rentable, y actualmente se está evaluando un panel del gen
BRCA hispano. La prevalencia de mutación del gen BRCA de 25% observada en
nuestro estudio de población de alto riesgo, que resultó ser más alta de lo
esperado, puede ser la aproximación más cercana de prevalencia de la mutación
del gen en los hispanos que cumplen con los criterios de la prueba del gen
BRCA. Lo que sugiere que las mutaciones del gen BRCA pueden representar un
mayor porcentaje de cáncer de seno familiar en aquellos de ascendencia mexicana
que en otros grupos étnicos.
Los
estudios futuros de la prevalencia de mutaciones del gen BRCA en otros grupos
étnicos podría reforzar esta observación. Una vez validados, puede ser
apropiado considerar la modificación del umbral de recomendación para las
pruebas del gen BRCA entre los hispanos de descendencia mexicana americana.
Reflexiones finales
La
GCRA es una opción estándar de atención médica para familias de alto riesgo y
puede identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar cáncer antes
de la aparición de la enfermedad, cuando las estrategias de detección o
prevención tempranas son más eficaces.
Hemos
demostrado previamente que existe interés en la prevención de cáncer entre
pacientes hispanos marginados que se encuentran en Los Ángeles y que las
mujeres hispanas de alto riesgo en ambientes donde hay cuidados y atención al
indigente sí asisten a las visitas clínicas. Además, los protocolos de la GCRA
culturalmente adaptados parecen ser eficaces en promover comportamientos
apropiados para el seguimiento y detección de riesgos.
En
consecuencia, la rentabilidad de los protocolos de la GCRA para poblaciones
específicas y las pruebas genéticas basadas en la ascendencia pueden ser
bastante significativas dando por resultado una mayor asignación de recursos
para la prevención y la detección temprana de cáncer en individuos de alto
riesgo, especialmente en las poblaciones donde el tamaño de la familia tiende a
ser más grande.
En
este estudio de familias hispanas estadounidenses con cáncer de seno/ovario,
reportamos una alta prevalencia de mutaciones del gen BRCA, muchas de las
cuales son recurrentes, y una proporción significativa de las cuales fueron
reorganizadas enormemente. Es probable que muchas de estas mujeres y sus
familiares jamás hubieran sabido de la existencia de este raro riesgo, la mitad
de las personas con mutaciones reorganizadas no cumplieron con los criterios
comerciales del promotor para ser incluidas automáticamente en las pruebas de
detección de reordenamiento integral a mayor escala.
Además
del posible aumento en la prevalencia de mutaciones del gen BRCA en personas
mexicanas americanas, los modelos de probabilidad también pueden ser
influenciados por historiales de cáncer familiar, por ejemplo, debido a la
estructura familiar limitada combinada con un limitado conocimiento familiar.
Aunque en este estudio se empleó la evaluación formal de herencia a través de
muchas generaciones, la totalidad de la información sobre la familia, extendida
a veces, fue parcialmente limitada debido a la poca información sobre la salud
de los antepasados como resultado de la inmigración o de las influencias
culturales.
Sin embargo, independientemente de los factores que
influyen en las mutaciones del gen BRCA, una mayor prevalencia afirma la
necesidad de un mejor acceso a la prueba para los hispanos.
Este
artículo fue coescrito por:
Jeffrey N. Weitzel, M.D., catedrático y jefe,
División Clínica de Genética del Cáncer en COH
Jessica Clague, PhD., profesora asistente de
investigación, División de Etiología del Cáncer, Facultad CITP
Kathleen R. Blazer, Ed.D., CGC, profesora asistente clínica en Ciencias de la Población.
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